Medikamenteninduzierte Ulcera/en

Dr. med. Thomas Horn¹

Information about the author

• ¹ HELIO Klinikum Krefeld, Lutherplatz 40, 47805 Krefeld

Introduction

Wounds are caused by a variety of factors. In addition to leg ulcers, diabetic wounds and pressure ulcers, there is a wide range of other factors which can cause chronic skin defects with poor or no healing tendency. In particular, very rare causes, if not recognised, lead to non-healing wounds if the underlying cause is not eliminated through ignorance. Drugs can also cause ulcers when administered orally or injected. There are many individual publications in the literature and, for some drugs, reviews with small case numbers. The data available on such wounds is generally very limited. In a survey of experts in Germany on the genesis of chronic venous leg ulcers involving more than 31,000 patients, the incidence of drug-induced ulcers was determined at 1% (1).

Definition of a drug-induced ulcer

Drug-induced ulcers occur in temporal relation to the intake of a specific preparation. As a rule, but not always, the defect does not heal until after discontinuation. Local intensive wound treatment etc. can lead to a partial improvement of the findings, but not to healing. Ideally, evidence of drug-induced ulcus genesis is provided by conscious or frequent accidental re-exposure with renewed development of a skin ulcer after interim healing.

Issue

Many patients are multimorbid and take numerous drugs. A differentiation is then often hardly feasible. Individual case studies alone therefore hardly prove a drug-induced pathogenesis. They can only give indications of a possible connection. Only when many cases are examined together can a causal connection be proven. Histological samples from drug-induced ulcers provide no evidence of a drug-induced pathogenesis. Vasculitis, i.e. inflammatory processes in cutaneous or subcutaneous vessels, thrombus formation with occlusion of vessels or other pathomechanisms which lead to skin defects via secondary infarction, can be caused by a variety of causes in addition to drugs.

Known examples of drug-induced ulcers

Hydroxyurea Hydroxyurea is a hydroxylated urea derivative and has been used as a cytostatic drug since 1916 (2). Side effects are reported in the literature between 10 and 35% (3). The frequency of the occurrence of skin ulcers under hydroxyurea therapy is stated extremely differently in the literature. It varies from less than 0.1% (4) up to 12% (5).

It is possible that there are still disease-related incidence differences. Najean and Chaine report that 8-9% of patients with myelodysplastic diseases and 29% of patients with sickle cell anaemia developed leg ulcera taking Hydroxyurea (6,7). The initial description was in 1986 as part of a long-term therapy with Hydroxyurea in chronic myeloid leukaemia (8). Hydroxyurea, also known as hydroxycarbamide, causes inactivation of ribonucleotide reductase with inhibition of cellular DNA synthesis and cell death in the S-phase. It is therefore used as a cytostatic agent for leukemias and myeloproliferative diseases. In addition, its use is known to be effective in sickle cell anaemia. It has also been used in the antiretroviral treatment of HIV infections. Best e. a. describe in 1998 14 own patients with hydroxyurea-induced ulcers from a set of 115 patients with different myeloproliferative diseases with the intake of hydroxyurea. Their average age was 65 (41-74). Usually, the ulcers were located in the ankle joint region, but occasionally also above the tibia, the back of the foot or on the lower leg. In 10 cases on the inner ankle and 8 cases on the outer ankle, there was no localisation preference for the extremely painful ulcers. 64% of patients had multiple ulcerations. The mean cumulative dose before development of the ulcers was 2.3 kg (1.4-5.5 kg). The mean duration of administration was 6.1 years (2-15 years). The ulcers healed in 12 of 14 patients after discontinuation of treatment, in 2 patients an additional split skin transplant was necessary. In one case the dose was reduced from 1.5 to 0.5 hydroxyurea. Healing occurred within 5 months. Another patient had an improvement in the reduction of the therapy from 2 to 1 g, when the dose was increased again to 2.5 g the original ulcer deteriorated over 4 months and others appeared, so that the therapy had to be discontinued (5). From this and many other literature references it is clear that discontinuation of therapy for hydroxyurea-induced ulcers is necessary. Healing then usually occurs slowly but spontaneously.

Histology does not provide decisive diagnostic changes. In the dermis, cell swelling, oedema, fatty degeneration of the vascular walls and perivascular lymphocytic infiltrations without vasculitis can be detected. Overall, the signs correspond to those of a cutaneous occlusive vasculopathy. In later stages dermal fibrosis is described (5).

The size and extent of the ulcerations do not correlate with the amount of hydroxyurea.

In 2 of the 14 patients Best describes the recurrence of ulcers after re-exposure. One re-exposure took place 3 years later, and a few months later multiple ulcers occurred in both ankle joints, which did not heal until 6 months after re-exposure. In the second patient, it took 4 months after re-exposure to develop new cutaneous ulcerations (5). Thus the genesis of hydroxyurea-induced leg ulcerations is confirmed.

Substance	Hydroxyurea
Appearance	After a latency of several years
Localisation	Mainly malleolar, but also other localisations
Complaints	Extreme painfulness
Therapy	Discontinuation of the medication
Healing	Spontaneously, but slowly
Safety of the context	ensured

Anagrelide Anagrelide is an imidazoquinazoline, which was approved in Germany in 2005 for essential thrombocythemia. Its inhibitory effect on human platelet formation is achieved by delaying megakaryocyte maturation through inhibition of cyclic AMP phosphodiesterase III. Commonly described side effects are headache, diarrhoea, palpitation, weakness, pain, dizziness, abdominal pain and nausea. However, the vast majority of side effects resolve within several weeks (9).

Due to its excellent safety profile, Anagrelide has been shown to be a first-line treatment for myeloproliferative diseases associated with plateletosis, including primary thrombocythemia.

Ruiz-Argüelles e.a. describe a 74-year-old patient who had already developed a leg ulcer under hydroxyurea (1g/d), which healed within 4 months after discontinuation. 3 years later the patient received Anagrelide (1g/d), 5 months later extreme pain in the right lateral malleolus reappeared. Two further weeks later, an ulcer developed in exactly the same localisation as the hydroxyurea-induced ulcer that had occurred previously (10).

Rappoport beschreibt ebenfalls einen Patienten, der nach 3-jähriger Einnahme von 0,5g Hydroxyurea p/d 6 Wochen nach Umstellung auf 1g Anagrelid p/d äußerst schmerzhafte Erytheme im Bereich beider lateralen Sprunggelenke entwickelte, die im weiteren Verlauf exulcerierten. Grundsätzlich konnten diese Ulcera Folge der Langzeiteinnahme von Hydroxyurea sein oder Ausdruck der neu eingeleiteten Therapie mit Anagrelid. Da sie aber erst nach Umsetzen der Therapie auf Hydroxyurea vollständig abheilten besteht somit ebenfalls der Verdacht auf Anagrelid-induzierter Ulcera crurum (9).

Es gibt weitere Berichte über Anagrelid-induzierter Ulcera crurum, aber keine großen Fallzahlen. Somit können auch unter dem Austauschmedikament für Hydroxyurea, nämlich Anagrelid sowohl als first-line, als auch second-line Therapie bei myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt, wie auch bei Hydroxyurea identische Ulcera z. T. sogar in loco (10) entstehen!

Substanz	Anagrelid
Auftreten	Nach einer mehrmonatigen Latenz
Lokalisation	Vornehmlich malleolar
Beschwerden	Extreme Schmerzhaftigkeit
Therapie	Absetzen des Medikamentes
Abheilung	Spontan, aber langsam
Sicherung des Zusammenhanges	gesichert

Kumarine Kumarine sind Arzneistoffe, die zur Antikoagulation eingesetzt werden. Wir unterscheiden Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®, Phenprogamma®, etc.), Warfarin (Coumadin® usw.), und Acenocoumarol (Sintrom®). Daneben gibt es noch Berichte über den Einsatz weiterer Kumarine wie Acoumarol (11).

Alle Kumarine können Haut Ulcerationen hervorrufen.

Die gebräuchlichsten sind Phenprocoumon mit einer Halbwertzeit von 10-14 Tagen und Warfarin mit einer Halbwertszeit von 2 Tagen. Typischerweise erniedrigen Kumarine die Aktivität und Synthese der koagulatorischen Faktoren II, VII, IX, X und inhibieren die Formation von Protein C und S, die beide antikoagulatorisch wirken. Da diese Faktoren aber unterschiedliche Halbwertszeiten haben, kommt es zu einer Imbalance zwischen antikoagulatorischen und prokoagulatorischen Faktoren. Faktor VII und Protein C haben eine kurze Halbwertszeit. Wenn Warfarin initial gegeben wird, geht der Faktor VII und Protein C-Level zuerst nach unten. Faktor IX senkt sich langsamer ab gefolgt von Faktor X, Protein S und schließlich Faktor II. Dadurch kann ein vorübergehend hyperkoaguabler Zustand mit Hemmung der antikoagulatorischen Protein C-Produktion hervorgerufen werden. Bei Individuen mit angeborenem Protein C-Mangel kann diese vorübergehende Hyperkoaguabilität stärker ausgeprägt sein. Patienten mit heterozygotem Protein C-Mangel haben einen niedrigen Level von Protein C und damit ein größeres Risiko ein WISN (Warfarin-induced skin necrosis) unter Behandlung mit Warfarin zu erleiden. Auch andere hyperkoaguable Bedingungen einschließlich Faktor V-Leiden-Mutation, Antithrombin III-Mangel und Lupus Antikoagulans Nachweis sind mit WISN assoziiert. Dagegen sind andere Mängel von Vitamin K wie unter Chemotherapie, Lebererkrankungen, Elimination der Vitamin K-produzierenden intestinalen Flora durch Antibiotika selten ausreichend um alleine ein WISN hervorzurufen, können aber das Risiko bei hyperkoaguablen Patienten erhöhen. Der wahrscheinlichste Mechanismus von WISN ist eine mikrovaskuläre Thrombose, allerdings werden auch Hypersensivitätsreaktionen auf Warfarin und direkte Beschädigung der Kapillaren, die zu Dilatation und Ruptur von Gefäßen führen, als möglicher Pathomechanismus diskutiert. Typische betroffene Patienten sind mittelalte, übergewichtige Frauen, die aufgrund einer tiefen Venenthrombose, pulmonalen Embolie behandelt wurden. Der typische Beginn ist Tag 3- Tag 10 nach Beginn der Warfarin-Therapie, aber es sind auch ein spätes Einsetzen bis 18 Monate, sogar 15 Jahre beschrieben (12). Allerdings sind diese späten Ereignisdaten kritisch zu sehen, da es sich hierbei bei genauerer Literaturdurchsicht auch um ein Absetzen und dann wieder Neueinsetzen des Medikamentes handeln kann (13).

Die Hautnekrosen auf Kumaringabe sind insgesamt selten und treten etwa in einem von 5000 Patienten auf sowie bei etwa 3% von Personen mit Protein C-Mangel. Typischerweise betroffen sind die fettreichen Hautareale wie Brust, Hüften und Beine, sehr selten auch innere Organe wie Nebennieren, Uterus sowie die männlichen Genitale (14).

Obwohl das Auftreten bei der Einleitung von Warfarin beschrieben ist, scheint die Einleitungsphase nur ein Teilfaktor der Genese zu sein. Koduri und Steward beschreiben unabhängig voneinander je eine Patientin, bei der es erst bei der zweiten Einleitung von Warfarin zu Entwicklung von Nekrosen kam (13, 15). Auch das mehrfache zeitlich versetzte auftreten ist beschrieben (15). Die Erstbeschreibung erfolgte durch Flood 1943 unter der Vorstellung einer Thrombophlebitis migrans disseminata mit Ausbildung einer Gangrän an der weiblichen Brust (16).

Vergleich einer Blutung mit einer Nekrose im Patienten, die Kumarin-Therapie erhalten (17)
Blutung	Nekrose
Betrifft Männer und Frauen gleichermaßen	Weibliche Dominanz
Beginn nicht in Beziehung zum Therapiebeginn	Beginn am 3.-6. Tag nach Beginn einer Kumarin-Therapie
Korrektur mit der Gabe von Vitamin K	Zunahme trotz Gabe von Vitamin K
Fortsetzung der Kumaringabe verschlechtert die Komplikation	Die Fortsetzung der Kumaringabe hat keinen Effekt auf das Ausmaß der Komplikation
Heparin verschlechtert die Komplikation	Heparin kann hilfreich sein
Fehlende Nekrosen	Vorhandene Nekrose
Chirurgische Eingriffe nicht notwendig	Oft chirurgische Eingriffe notwendig

Heparine Allergischen Hautreaktionen oder Hautnekrosen, die auf Heparine oder niedermolekulare Heparine zurückzuführen sind, sind selten aber wahrscheinlich unterschätzt, weil zu wenig berichtet. Die Ätiologie Heparin-induzierter Hautnekrosen ist unbekannt, das Auftreten ist of assoziiert mit HIT-Typ II. Dies ist eine immunologische Reaktion, die zu einer Bindung von Heparin zu Plättchenfaktor 4 (PF-4) führt, der eine Produktion von Heparin-abhängigen IgG, IgM und IgA Antiköpern führt. Erhöhte IgG Antikörper-Titer werden bei Patienten mit Heparin-induzierten Hautläsionen beobachtet, unabhängig, ob sie eine Thrombozytopenie entwickeln. Dies lässt einen immunologischen Mechanismus vermuten (18).

Das breite Spektrum kutaner Reaktionen reicht von erythematös juckenden Arealen über große symptomatischen Plaques bis hin zu Heparin-induzierten Hautnekrosen. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Es handelt sich hier um lokale Nekrosen im Bereich der Applikationsstellen (19). Aber auch Nekrosen außerhalb der Injektionsstellen sind beschrieben (20)! Die Heparin-induzierte Hautnekrose startet zwischen Tag 5 und Tag 10 nach dem Beginn einer intravenösen subkutanen Heparingabe. Ein späterer Beginn bis zum Tag 16 wurde berichtet (20).

Hautnekrosen können sowohl bei Patienten mit unfraktioniertem Heparin als auch Patienten mit LMW-Heparin auftreten (21, 22). Die Nekrosen beginnen mit kleinen erythematösen schmerzhaften Läsionen, die sich später zu nekrotischen Arealen ausbreiten. Histologisch findet man mikrovaskuläre Thromben in kleinen Gefäßen mit minimaler Entzündungsreaktion (21). Kreuzreaktionen zwischen Heparin und niedermolekularem Heparin werden beobachtet (19).

Therapieempfehlung: Das Absetzen der Therapie ist zwingend erforderlich, wenn systemisch allergische Reaktionen auftreten. Die antikoagulatorische Therapie sollte auf Hirudin und/oder Kumarine umgestellt werden. Es sollten entsprechende Hauttests durchgeführt werden. Abhängig von diesen Tests kann dann die antikoagulatorische Therapie abgesetzt oder verändert werden. Alternativ sind die neuen oralen Thrombininhibitoren etc. alternative Behandlungsmethoden.

Substanz	Heparine
Heparine	Unfraktioniert, auch LMWH, cave Kreuzreaktionen
Zeitliches Auftreten	Normalerweise an Tag 5-10 nach Therapiebeginn
Lokalisation	An der Injektionsstelle, aber auch außerhalb davon!
Therapie	Absetzen des Medikamentes
Abheilung	Spontan, aber langsam
Sicherung des Zusammenhanges	gesichert

Nicorandil Das Präparat ist eine vasomotorische Substanz zur Behandlung von Angina pectoris und wird in Großbritannien, Australien und vielen europäischen Ländern unter dem Namen Ikorel™, in der Schweiz unter dem Namen Dancor™ und in weiteren außereuropäischen Ländern unter dem Namen Nicoran™, Aprior™, Nitorubin™ und Sigmart™ (laut Wikipedia) vertrieben. Neben den bekannten Nebenwirkungen einschließlich Haut-Flush, Palpitationen, Schwäche, Kopfschmerzen sind Ulcera im Mund, Übelkeit und Erbrechen beschrieben. Zusätzlich wurden perianale, perivulväre und peristomale Ulcerationen wiederholt beschrieben (23, 24, 25). Sie sind sämtlich therapieresistent und ohne Korrelation zu Dosis und Einnahmezeitraum (23). McKenna beschreibt bei einer 73-jährigen Patientin mit einer sich über 11 Monate entwickelnden zunehmenden Ulceration in der Perianalregion die gleichzeitige Entwicklung eines Ulcus cruris an der rechten Tibiavorderkante. Nicorandil war mit 2 Mal 20 mg p/d 2 Jahre vor Beginn der Ulcerationen gegeben worden. Sämtliche Lokalmaßnahmen zur Abheilung scheiterten. Nach Absetzen von Nicorandil kam es zu einer dramatischen und raschen und anhaltenden Verbesserung der Ulcerationen in beiden Lokalisationen (26).

Einzelfallberichte

Für die nachstehend aufgeführten Medikamente ist das Entstehen von Hautulcerationen beschrieben, die in strengem zeitlichem Zusammenhang mit der spezifischen Medikamenteneinnahme erfolgte. Die Abheilung trat erst nach Absetzen der Medikamente ein. Da es sich nur um Einzelberichte handelt und keine Medikamenten-Reexposition mit erneutem Auftreten von Hautulerationen erfolgte, kann der Zusammenhang nur als möglich, aber nicht als gesichert angesehen werden. Eine Ausnahme ist nur der Fall mit Propylthiouracil, aber es handelt sich dennoch um einen Einzelfall.
Diltiazem bekannt als Calciumkanalblocker in der Behandlung von Erkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris und einigen Formen kardialer Arrhythmien. Es wird auch als präventives Medikament bei Migräne eingesetzt (27). Leflunomid wird eingesetzt bei aktiver mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis als Pyrimidinsynthese -Inhibitor Arava® (28).
Levamisol (in Deutschland nicht erhältlich!) wurde ursprünglich in den 60 Jahren als Antiemetikum eingesetzt. Im weiteren Verlauf entdeckte man dann immunmodulatorische Effekte und setzte es in der Behandlung des Nephrotischen Syndroms, bei Dickdarmkrebs und rheumatoider Arthritis ein. Inzwischen gibt es weitere Indikationen. Auch hierunter traten schwere kutane Nekrosen auf, die eine Koagulopathie imitierten (29).
Nifedipin (Adalat® e.a.) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calciumantagonisten und wird therapeutisch zur Behandlung der arteriellen Hypertonie und des Raynaud-Syndroms eingesetzt. Auch hier existiert eine Einzelfallbeschreibung mit Auftreten von Ulcera an den Unterschenkeln (30).
Weitere Beschreibungen existieren für Propylthiouracil. Propylthiouracil ist ein Thio- Harnstoffderivat und gehört zu der Gruppe der Thyreostatika. Houston beschreibt den Fall einer intermittierenden Behandlung über 13 Jahre, nach Dosiserhöhung auf 50mg entstehen 2 Monate später ein lokaler Ausschlag und Ulcera in einer Ausdehnung von 4 Mal 5 cm im Bereich des linken Sprunggelenks. Nach Absetzen kommt es innerhalb von 5 Monaten spontan zu einer Abheilung. Eine Re-Exposition ergibt 5 Tage später eine identische Reaktion mit lokalem Ausschlag und Ulcera (31).

Diagnostik

Leider existiert kein Labor-Parameter oder ein sonstiger Marker, der uns Hinweise auf medikamenteninduzierte Ulcera gibt. Lediglich beim Nachweis vom Antiphospholipid Antikörpern und beim sogenannten Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom treten zahlreiche Hauterscheinungen, unter anderem auch ausgeprägte Ulcera und Ischämien auf. Medikamente, die in dem Zusammenhang mit dem Auftreten dieser Antikörper genannt werden, sind Chlorpromazin, Phenothiazine, Phenytoin, Hydralazin, Procainamid, Streptomycin, etc (32).

Zusammenfassung

Es gibt eine Reihe in der Regel oral zu verabreichender Medikamente, die Ulcera bzw. Nekrosen als in der Regel seltene Nebenwirkung hervorrufen können. Dies kann wie bei den Kumarinen initial in der Einleitungsphase auftreten oder bei anderen Medikamenten wie Hydroxyurea etc. als Kumulativdosis mit großer Schwankungsbreite auftreten. Leider können wir für keines der Medikamente bisher einen exakten Pathomechanismus, eine typische Kumulativdosis oder weitere signifikante Parameter herausarbeiten. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Medikamente, die bei perkutaner Verabreichung Nekrosen hervorrufen können. Hier ist der Zusammenhang anamnestisch aber wesentlich einfacher herzustellen.

Zur Erfassung medikamenteninduzierter Ulcera kann im Rahmen der AG Wundheilung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft bei dem Verfasser (Fax-Nr. +49 2151 32-2005) ein Erhebungsbogen für ein Register für medikamenteninduzierte Wunden angefordert werden. Nur über die Registrierung weiterer möglicher Zusammenhänge von Medikamenteneinnahme und Auftreten von Wunden werden wir valide Daten zum ursächlichen Zusammenhang, zur Pathogenese und weiteren Kriterien wie Kumulativdosen etc. erhalten können.

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